Énoncés de principe

Position de l'ACD
sur les inhibiteurs topiques de la calcineurine

Avril 2005

Le 15 février 2005, le Pediatric Advisory Committee de la US Food and Drug Administration (FDA) s'est réuni pour discuter de l'évaluation des risques, de l'étiquetage, de la communication sur les risques et de la diffusion d'informations sur les risques potentiels du traitement de la dermatite atopique au moyen d'inhibiteurs dermatologiques topiques de la calcineurine chez les patients pédiatriques. Au cours de cette réunion, le comité a examiné toutes les données disponibles provenant de programmes d'études cliniques et de la surveillance postérieure à la commercialisation pour voir si elles présentaient des preuves de risque accru de développement d'un cancer, particulièrement d'affections lymphoprolifératives. Le comité a entendu les représentations faites par Fujisawa et Novartis, les fabricants de ces produits, et les témoignages d'experts indépendants en lymphomes et en immunologie.

Après étude de toutes les soumissions, le comité a estimé qu'il y avait un risque théorique de malignité fondé exclusivement sur les données animales, mais a admis l'absence d'un tel signal chez les humains à ce jour. Il a recommandé à la FDA que l'étiquette des inhibiteurs topiques de calcineurine porte une mise en garde dans un « encadré noir ». Par la suite, la Direction des produits thérapeutiques (DPT) de Santé Canada a recommandé qu'une lettre « Cher docteur » faisant état de ces préoccupations soit envoyée à tous les médecins du Canada.

Les inhibiteurs topiques de calcineurine (tacrolimus et pimecrolimus) ont fait l'objet d'études collectives chez plus de 38 000 sujets, dont 14 000 enfants de moins de 17 ans. De plus, plus de 6,7 millions de patients ont utilisé soit le tacrolimus soit le pimecrolimus depuis l'approbation de leur mise en marché. À ce jour, deux cas de malignité furent rapportés (épithélioma spinocellulaire et carcinome du côlon) pour le pimecrolimus et aucun cas ne fut rapporté pour le tacrolimus dans les programmes d'études cliniques. Dans le cadre des programmes de déclaration spontanée, six cas de malignité ont été signalés (quatre lymphomes, deux cancers de la peau autres que des mélanomes) en rapport avec le pimecrolimus et neuf cas de lymphomes et dix autre types de tumeurs en rapport avec le tacrolimus. L'incidence attendue de lymphomes dans les programmes d'essais cliniques est de 3 et l'incidence attendue de lymphomes dans les programmes de déclaration spontanée est de 61. L'âge des patients rapportés variait de 2 à 75 ans, leur âge médian étant de 41,5 ans. Toutefois, il n'y a eu aucun cas déclaré de malignité chez les enfants de moins de 2 ans. Quatre cas de malignité ont été rapportés chez des enfants : les cas rapportés par Fujisawa comprenaient un cas d'hépatobastome chez un enfant de cinq ans, un cas d'angiosarcome métastatique chez un enfant de 16 ans et un cas du syndrome de Sézary chez un enfant de 16 ans.

Le cas de malignité pédiatrique déclaré par Novartis était un lymphome lymphoblastique peu différencié chez un enfant de 2 ans. Le nombre de lymphomes observés chez les patients traités avec ces agents est inférieur au nombre observé de lymphomes dans les populations infantiles et adultes, et les cas pour lesquels on disposait d'informations suffisantes ont été évalués par des experts externes qui ont conclu au peu de probabilité de causalité avec l'utilisation d'inhibiteurs topiques de calcineurine.

Donc, les informations actuellement disponibles ne corroborent pas l'hypothèse que l'utilisation d'inhibiteurs topiques de calcineurine accroîtrait le risque d'apparition de lymphomes. En outre, il n'existe, en ce moment, aucune preuve de risque accru d'autres malignités.

L'Association canadienne de dermatologie (ACD) croit que les inhibiteurs topiques de calcineurine constituent une importante classe thérapeutique de médicaments pour le traitement de la dermatite atopique chez les enfants et les adultes. L'ACD croit que la recommandation de la FDA et de la DPT concernant une mise en garde dans le sens indiqué n'est pas appuyée par les données cliniques et l'expérience médicale.

Concernant les inhibiteurs topiques de calcineurine :

• Il n'existe aucune preuve d'un taux plus élevé de lymphome comparativement à la population générale.
• Les tableaux cliniques et histologiques des lymphomes observés ne sont pas typiques des lymphomes liés à l'immunosuppression.
• L'absorption des inhibiteurs topiques de calcineurine est minimale. Leur présence dans le sang est indétectable ou négligeable, ce qui rend peu probable une immunosuppression intense à long terme.
• Il n'existe aucune preuve d'interférence en rapport avec l'efficacité de l'immunisation, des réactions d'hypersensibilité retardée de la peau ou les taux d'infections systémiques.

L'ACD reconnaît que ces agents constituent une classe thérapeutique nouvelle et qu'il est nécessaire de continuer d'étudier et de suivre les patients qui en font usage pour faire en sorte qu'ils soient utilisés correctement et en toute sécurité. Les deux fabricants conduisent des études approfondies à long terme portant sur la sécurité de ces agents et mesurant ces paramètres. L'ACD est favorable à ces études parce que les avantages pour la population l'emportent largement sur les preuves existantes de risques. Toutefois, l'ACD continuera à être vigilante afin de défendre au mieux les besoins des Canadiens en matière de traitements des maladies dermatologiques.

Énoncé de principe
sur l'isotrétinoïne

Novembre 2005

L'utilisation de l'isotrétinoïne a été approuvée au Canada en 1983. Le médicament s'est révélé efficace pour traiter l'acné nodulaire et réfractaire ainsi que pour prévenir les cicatrices d'acné. L'isotrétinoïne est cependant tératogène et est associée à des effets indésirables graves, et c'est pourquoi il faut la réserver aux patients atteints d'acné nodulaire et(ou) inflammatoire grave, d'acné conglobata ou d'acné réfractaire, et qui ne répondent pas aux traitements usuels, y compris aux antibiotiques à action générale¹.

Il existe actuellement au Canada des moyens d'assurer une gestion sécuritaire et efficace de l'isotrétinoïne grâce à des programmes de gestion du risque (PGR), y compris le programme de prévention de la grossesse, la présentation spéciale de l'emballage et des programmes d'éducation à l'intention des patients et des professionnels de la santé.

En mai 2005, le Groupe consultatif scientifique canadien sur l'isotrétinoïne s'est réuni et a conclu que le Canada n'avait pas besoin d'adopter un registre des patients qui prennent ce médicament, comme l'ont fait les États-Unis². De nombreux dermatologues sont aussi de cet avis, car un tel registre entraînerait une multiplication des documents et des inconvénients pour les patients, les médecins et les pharmaciens - sans compter que les patients pourraient se voir refuser un médicament susceptible de les aider, ce qui pourrait avoir des conséquences psychosociales graves.

Aux États-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) a approuvé le 8 août 2005 un nouveau plan de gestion du risque pour Accutane et l'isotrétinoïne générique, visant à réduire les risques de grossesse chez les femmes qui prennent ce médicament. Ce nouveau plan, baptisé « iPLEDGE »³, qui entre en vigueur le 31 décembre 2005, exige que les grossistes qui distribuent l'isotrétinoïne, les médecins qui la prescrivent, les pharmacies qui la vendent et les patients qui la prennent, s'inscrivent au programme et consentent à y adhérer. À compter du 1er mars 2006, seuls les prescripteurs inscrits à iPLEDGE et dont l'inscription sera activée pourront prescrire l'isotrétinoïne, et seuls les patients inscrits et admis pourront recevoir le médicament. Les pharmacies autorisées iPLEDGE devront obtenir l'autorisation du système iPLEDGE avant de remplir une ordonnance d'Accutane. Si la patiente inscrite est une femme en âge de procréer, il faudra un test de grossesse négatif récent et valide pour obtenir l'autorisation.

À la lumière des récents changements apportés par la FDA à la monographie du produit et du lancement du programme iPLEDGE, on a suggéré que le Canada devrait peut-être modifier son propre système de gestion de l'isotrétinoïne, surtout maintenant que les Canadiens ont accès au médicament générique.

Au Canada, le programme de prévention de la grossesse est constitué de cinq éléments, y compris des renseignements détaillés au sujet des risques possibles de l'Accutane, des renseignements sur les choix en matière de contraception, une liste de contrôle sur la prévention de la grossesse pour les patientes, un formulaire de consentement des patients et une liste de contrôle pour le traitement, à l'intention des médecins.

À partir des recommandations du Groupe scientifique consultatif canadien sur l'isotrétinoïne², le Comité de pharmacie et thérapeutique de l'Association canadienne de dermatologie propose que les programmes actuels de gestion du risque, y compris le Programme Accutane de prévention de la grossesse, soient modifiés comme suit :

1. ajout à la liste de contrôle à l'intention des médecins d'une liste de phytothérapies et de médicaments susceptibles de provoquer des interactions;
2. mise à jour des formulaires actuels de consentement;
3. ajout d'un numéro sans frais où les patients et les prestateurs de soins pourront obtenir des renseignements;
4. création d'un site web mettant en évidence les renseignements sur l'isotrétinoïne et la contraception;
5. création d'un programme de formation pour les médecins de famille et les pharmaciens;
6. administration d'un test de grossesse à chaque consultation de la patiente (on pourra devoir modifier le calendrier des tests);
7. à mesure que des versions génériques de l'isotrétinoïne sont mises en marché, obligation pour les entreprises qui les produisent de mettre en place des programmes équivalents de gestion du risque; en outre, toutes les sociétés pharmaceutiques devraient continuer à offrir ces programmes.

Vu les ajoutés apportés par la FDA à la section sur les effets indésirables, y compris les pensées ou les gestes suicidaires, le Groupe consultatif scientifique a aussi recommandé de réviser les renseignements à l'intention des patients pour mieux les aider à reconnaître les signes de dépression. Parmi les modifications proposées, on signale l'utilisation d'une terminologie mieux adaptée au contexte et l'ajout d'une liste de questions². Le panel est d'avis que les avertissements à l'intention des prescripteurs sont suffisants; toutefois, malgré l'absence de données concluantes démontrant une relation de cause à effet entre l'isotrétinoïne et le suicide, il y a suffisamment de rapports de cas et d'opinions contradictoires pour justifier l'ajout d'un élément éducatif sur les événements neuropsychiatriques². Il ne faudrait pas néanmoins refuser l'isotrétinoïne aux patients déprimés, mais établir des lignes directrices sur la marche à suivre dans de tels cas.

Comme les patients canadiens ont maintenant accès à l'isotrétinoïne générique, il est d'autant plus important que la responsabilité, outre celle des médecins et des pharmaciens, s'étendent aussi au fabricant afin d'assurer l'implantation et le suivi des programmes de gestion du risque de l'isotrétinoïne.

Références

1. Hoffman-La Roche Limitée. AccutaneTM Roche(R) (isotrétinoïne) capsules à 10 mg et à 40 mg [monographie du produit]. Le 1er avril 2005. Mississauga (Ontario) Canada.
2. Réunion du Groupe consultatif scientifique sur l'isotrétinoïne de Santé Canada, le 12 mai 2005.
3. U.S. Food and Drug Administration. FDA Public Health Advisory: Accutane (Isotretinoin). www.fda.gov/cder/drug/advisory/isotretinoin2005.htm. Le 28 octobre 2005.

Énoncé de principe de l'ACD
au sujet de l'utilisation des crèmes autobronzantes

L'Association canadienne de dermatologie est d'avis que les crèmes autobronzantes sont sans danger et n'endommagent pas la peau. Elles contiennent une teinture qui colore la peau. Il importe de signaler que ces produits ne protègent pas la peau des effets néfastes du soleil et que les utilisateurs doivent appliquer en plus une protection solaire. Certaines crèmes autobronzantes combinent cependant l'effet colorant et l'écran solaire : ce sont les plus utiles.

David Gratton, MD, FRCPC
Président de l'ACD
Février 2000